Das Fürstentum Anhalt-Zerbst entstand im 13. Jahrhundert infolge verschiedener Teilungen des anhaltinischen Erbes der Askanier. In der Folge bildeten sich zahlreiche Nebenlinien in Anhalt, die 1570 unter Führung von Anhalt-Zerbst zu einem vereinigten Fürstentum Anhalt zusammenwuchsen. Schon 1603 folgte aber die nächste Erbteilung, die zur Bildung mehrerer Kleinstaaten führte. Neben Anhalt-Zerbst waren dies Anhalt-Dessau, Anhalt-Köthen, Anhalt-Bernburg und Anhalt-Plötzkau. Residenzstadt der Fürsten von Anhalt-Zerbst war die Stadt Zerbst.

1606 traten alle anhaltinischen Landesteile zur reformierten Konfession über, 1644 kehrte Anhalt-Zerbst allerdings zum lutherischen Glauben zurück. Das Vorhandensein zweier protestantischer Glaubensrichtungen in Anhalt wird jedoch keine wesentlichen Folgen haben.

1667 erbte das Fürstentum über einen verzwickten Erbgang die Herrschaft Jever in Ostfriesland. Die Fürsten selbst waren selten in diesem entfernten Teil ihres Landes präsent und ließen sich zumeist von einem nahen Verwandten dort vertreten.

1747 wird Friedrich August (*1734) Fürst von Anhalt-Zerbst. Bis 1752 regiert noch seine Mutter für ihn. Der Fürst hielt sich großenteils in Luxemburg auf und ließ sein Land durch Hofräte regieren, was einer ungeordneten Regierung während praktisch seiner gesamten Regentschaft Vorschub leistete. 1777/1778 verkaufte er zwei Regimenter aus Zerbst und Jever (etwa 600 Mann) an die englische Krone, die sofort nach Amerika in die aufständischen Kolonien verschifft wurden. Viele der Soldaten überlebten schon die Überfahrt nicht oder desertierten nach der Ankunft in der neuen Welt.

1793 stirbt Fürst Friedrich August ohne männlichen Erben, so dass die Linie Anhalt-Zerbst erlischt. Die Herrschaft Jever fällt in weiblicher Erbfolge als Kunkellehen an seine Schwester Sophie Auguste Friederike, die mittlerweile als Katharina II. Kaiserin von Russland war. Diese wiederum setzte die Witwe ihres Bruders, Friederike Auguste Sophie (1744-1827), als „kaiserlich russische Statthalterin“ ein, die diesen Dienst bis 1806 ausführte.

Das Stammland Anhalt-Zerbst wurde 1797 in der Zerbster Teilung auf die drei anderen noch existierenden Linien Anhalt-Dessau, Anhalt-Köthen und Anhalt-Bernburg verteilt. Die Stadt Zerbst selbst wurde am 28. Dezember 1797 verlost: Gewinner war Fürst Leopold Friedrich Franz von Anhalt-Dessau.

Der Name Anhalt-Zerbst lebt heute noch im Landkreis Anhalt-Zerbst im Bundesland Sachsen-Anhalt fort, der in wesentlichen das fürstliche Herrschaftsgebiet mit Ausnahme von Jever abdeckt.